細(xì)分賽道或治療領(lǐng)域的發(fā)展熱潮離不開制藥巨頭的鼎力推動(dòng)。默沙東與BMS的PD-1之爭(zhēng)成就腫瘤免疫治療新時(shí)代，輝瑞一筆430億美元的天價(jià)收購(gòu)點(diǎn)燃ADC賽道的燎原之勢(shì)，諾和諾德與禮來在GLP-1賽道的強(qiáng)強(qiáng)對(duì)話撬動(dòng)千億美元級(jí)別的減肥市場(chǎng)……

(資料圖片僅供參考)

制藥巨頭站在金字塔頂端，眼界開闊，洞見深遠(yuǎn)，市場(chǎng)敏銳度也非一般玩家所能企及。從某種程度上而言，他們密集做出的前瞻性布局動(dòng)作，或許也是前沿領(lǐng)域風(fēng)口顯現(xiàn)的信號(hào)之一。

近期，RNAi療法漸有起風(fēng)之勢(shì)，這一賽道在短短一周內(nèi)收獲了多個(gè)巨頭的青睞。7月17日，諾華以10億美元的總額收購(gòu)siRNA療法公司DTx Pharma。同日，諾和諾德向布局AI+RNAi療法的Eleven Therapeutics遞出合作的橄欖枝。7月24日，羅氏28億美元出手拿下Alnylam的高血壓RNAi治療藥物zilebesiran。

不止海外巨頭，恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、齊魯制藥和正大天晴等國(guó)內(nèi)頭部藥企也擺好競(jìng)跑姿勢(shì)躍躍欲試，旗下siRNA新藥正在等待臨床考驗(yàn)。

以上種種顯示出越來越多藥企對(duì)長(zhǎng)效與強(qiáng)效兼具的RNAi療法的前景予以高度認(rèn)可，由此而爭(zhēng)相布局不甘落后。

隨著更多的藥企下場(chǎng)，RNAi療法的開發(fā)和應(yīng)用日益深入，其用武之地正在從治療范圍較狹窄的罕見病向更廣闊的心血管、慢性乙肝、腫瘤和阿爾茲海默癥等領(lǐng)域延伸，展露出顛覆過往疾病治療范式的潛力，市場(chǎng)想象空間大開?？梢哉f，RNAi賽道正處于爆發(fā)前的蓄力階段。

諾華：inclisiran滲透心血管疾病市場(chǎng)

在各大MNC中，諾華作為RNAi賽道的先行者已步入商業(yè)化進(jìn)程。靶向PCSK9的siRNA藥物inclisiran在2023H1實(shí)現(xiàn)1.42億美元銷售收入，增幅高達(dá)294%。2023年7月，inclisiran迎來適應(yīng)癥擴(kuò)展，覆蓋人群從動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者和雜合子型家族性高膽固醇血癥患者擴(kuò)大至原發(fā)性高膽固醇血癥患者，這意味著inclisiran獲準(zhǔn)進(jìn)入疾病前的一級(jí)預(yù)防領(lǐng)域。

同時(shí)，新適應(yīng)癥標(biāo)簽中減少了他汀類藥物治療的限制性用語(yǔ)，患者無需等待到最大耐受量他汀類藥物治療的情況下就可以開始使用inclisiran。不斷擴(kuò)大的適用范圍充分釋放了inclisiran的治療潛力，也使RNAi療法在慢病領(lǐng)域的發(fā)展道路上更進(jìn)一步。

不單單致力于挖掘inclisiran的臨床價(jià)值，諾華在這款重磅藥物的商業(yè)化上同樣做到全力以赴，包括加速推進(jìn)患者入院、解決就醫(yī)障礙和加強(qiáng)醫(yī)學(xué)教育方面。在美國(guó)市場(chǎng)，inclisiran的定價(jià)為每年6500美元，與傳統(tǒng)心血管藥物的成本相比處于劣勢(shì)，再加上該藥物需由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行注射，為了鋪平inclisiran的商業(yè)化道路以及提高治療可及性，諾華在支付端做了大膽的嘗試——開啟心血管領(lǐng)域應(yīng)用“Buy and Bill”模式的先河。

在“Buy and Bill”模式下，醫(yī)生負(fù)責(zé)購(gòu)買和管理inclisiran，患者接受治療后即通過保險(xiǎn)直接進(jìn)行支付，而他汀類藥物或其他PCSK9單抗等降脂藥需由醫(yī)生開具處方，患者在藥房配藥。結(jié)果證明，此種創(chuàng)新的支付方式極大地拉動(dòng)了inclisiran的需求增長(zhǎng)，目前54%的需求都由該模式轉(zhuǎn)化而來。

僅憑一款藥物的押注或許還不足以完全說明諾華對(duì)RNAi賽道的重視程度。事實(shí)上，諾華已經(jīng)把以siRNA為代表的xRNA平臺(tái)建設(shè)拔高到戰(zhàn)略層面，并視其為公司的下一代3大技術(shù)平臺(tái)之一。頂層戰(zhàn)略指引諾華持續(xù)加碼RNAi賽道，不僅促使技術(shù)平臺(tái)越來越完善，管線布局也綻放出多元風(fēng)采。

最近收購(gòu)DTx Pharma囊獲的FALCON平臺(tái)旨在遞送siRNA到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其獨(dú)特之處在于可以將siRNA與天然的脂肪酸偶聯(lián)，通過脂肪酸受體介導(dǎo)的攝取來實(shí)現(xiàn)siRNA到廣泛肝外細(xì)胞的遞送與利用。DTx Pharma的首發(fā)管線DTx-1252是一款PMP22靶向的潛在FIC療法，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病腓骨肌萎縮癥1A型。

2022年6月，諾華還與Alnylam達(dá)成為期3年的獨(dú)家合作，前者提供確定的靶標(biāo)，后者給予技術(shù)支持，攜手開發(fā)一種旨在恢復(fù)終末期肝病患者功能性肝細(xì)胞再生的創(chuàng)新療法，為肝衰竭患者提供肝臟移植的替代方法。

諾和諾德：每年推進(jìn)3個(gè)RNAi新藥進(jìn)入臨床

立足于百年底蘊(yùn)，糖尿病領(lǐng)域的霸主諾和諾德已在蛋白質(zhì)與多肽領(lǐng)域夯實(shí)深厚的根基，不過它并沒有耽于現(xiàn)狀。在繼續(xù)深耕蛋白質(zhì)與多肽領(lǐng)域之余，諾和諾德仍積極尋找業(yè)務(wù)變量，潛能十足的RNAi療法成為其開拓新局的關(guān)鍵抓手。

RNAi技術(shù)的迷人之處在于，它為開發(fā)者提供了一種特異性沉默致病靶基因表達(dá)的通用方法。理論上來說，RNAi僅通過一串正確的堿基序列就能實(shí)現(xiàn)對(duì)任何基因的強(qiáng)力且持久抑制，有潛力逾越“不可成藥”靶點(diǎn)的溝壑，攻克小分子或抗體藥物無法解決的治療難題。

借助RNAi技術(shù)，解鎖更多的藥物靶點(diǎn)，提高生產(chǎn)力是諾和諾德高筑糖尿病和肥胖等慢性代謝性疾病以及罕見病領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)壁壘的重要策略。新靶點(diǎn)和新技術(shù)的雙重創(chuàng)新也是破解藥物研發(fā)同質(zhì)化內(nèi)卷的一種高階玩法。

諾和諾德已將上述策略逐步拆解到具體的動(dòng)作中，它先在2021年高效地收購(gòu)了Dicerna Pharmaceuticals，獲得了先進(jìn)的肝臟靶向GalXC和肝外靶向GalXC-Plus技術(shù)，其在研管線因此增添了許多潛在首創(chuàng)RNAi新藥。比如，進(jìn)展最快的nedosiran處于申報(bào)上市階段，這是一款靶向LDHA的原發(fā)性高草酸尿癥（PH）新藥。與已上市的1型PH療法lumasiran相比，nedosiran的潛在治療范圍更大，它特異性抑制肝臟產(chǎn)生過量草酸的最后一步，而草酸過度生成正是3種PH細(xì)分亞型的共同表征。

諾和諾德還在探索RNAi療法穿越NASH研發(fā)黑洞的可能性。2022年11月，兩款治療NASH的RNAi療法NN6581和NN6582已一并邁入I期臨床階段，分別針對(duì)MARC1和LXR-α這兩個(gè)未成藥靶點(diǎn)。

與初創(chuàng)公司Eleven Therapeutics的合作則是運(yùn)用AI為引擎，高通量篩選出能夠精準(zhǔn)遞送核酸的潛在偶聯(lián)物，補(bǔ)強(qiáng)諾和諾德在心臟代謝疾病領(lǐng)域的RNAi技術(shù)底座。

在全球擴(kuò)張的版圖中，諾和諾德也為RNAi研發(fā)部門留予重要位置。2023年3月，諾和諾德宣布擴(kuò)大波士頓地區(qū)的研發(fā)中心，RNAi被選為優(yōu)先發(fā)展的領(lǐng)域之一，并新增了眾多相關(guān)崗位。一系列動(dòng)作的落地，使諾和諾德離“每年推進(jìn)3個(gè)RNAi候選藥物進(jìn)入臨床”的目標(biāo)越來越接近。

羅氏：顛覆高血壓治療范式的野心

一筆總價(jià)值28億美元的引進(jìn)交易，一個(gè)“顛覆全球高血壓治療范式”的宏愿，高調(diào)宣告羅氏角逐RNAi賽道的雄心壯志。被羅氏相中的幸運(yùn)兒zilebesiran是一款由Alnylam開發(fā)、靶向肝臟表達(dá)血管緊張素原（AGT）的RNAi療法，目前處于II期開發(fā)階段。

對(duì)于孜孜追求創(chuàng)新的羅氏來說，具備FIC潛質(zhì)的zilebesiran無疑是一個(gè)理想的標(biāo)的。首先，zilebesiran所聚焦的高血壓領(lǐng)域存在大量未盡之需。全球約有12億高血壓患者，且80%的患者無法有效控制血壓，最終控制不佳的高血壓可能進(jìn)展為中風(fēng)和心力衰竭等嚴(yán)重的心血管疾病。

其次，羅氏認(rèn)為“zilebesiran有望成為治療高血壓的最佳方法，尤其是給心血管風(fēng)險(xiǎn)較高的高血壓患者提供變革性的獲益”。I期數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，zilebesiran劑量依賴性降低血清AGT，單劑≥200mg給藥實(shí)現(xiàn)了24小時(shí)內(nèi)持續(xù)持久的血壓降低，降壓效果長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。此外，相較于需每日服用的常規(guī)降壓藥，zilebesiran一年兩次的皮下給藥模式可能改善高血壓治療的依從性。

最后，高血壓適應(yīng)癥或許只是zilebesiran的一個(gè)起點(diǎn)，羅氏表示未來可能還會(huì)主導(dǎo)其他心血管適應(yīng)癥的開發(fā)。

值得一提的是，羅氏此前還與Dicerna達(dá)成了一項(xiàng)共同開發(fā)和商業(yè)化xalnesiran的全球合作，旨在打造出一款治愈慢性乙肝病毒感染的最佳療法。從中也不難看出，羅氏在RNAi賽道上的落子在精而不在多，兩款藥物都是朝著常見慢病領(lǐng)域的best-in-class目標(biāo)發(fā)起進(jìn)攻。

當(dāng)然，涉獵RNAi賽道的MNC并非只有3家MNC，禮來、賽諾菲、武田和GSK等均進(jìn)行了差異化的布局。分別來看，禮來的RNAi候選藥物重點(diǎn)覆蓋心臟代謝疾病、神經(jīng)退行性疾病和疼痛領(lǐng)域，進(jìn)展最快的LY3819469和solbinsiran已進(jìn)入II期臨床。賽諾菲引進(jìn)了Alnylam的通用型血友病療法fitusiran，鞏固其在罕見血液病領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)地位。武田與GSK則先后與Arrowhead結(jié)盟，前者搶占潛在first-in-class罕見肝病療法fazirsiran，后者爭(zhēng)奪NASH新藥GSK4532990。

邁向海闊天空

雖然RNAi賽道已經(jīng)吸引了一眾陣容豪華的MNC下場(chǎng)，但是他們?cè)谠撡惖赖母€扎得不深，普遍是采取收購(gòu)或引進(jìn)的策略加速切入，其管線布局也只是整個(gè)賽道圖景的冰山一角，聚焦的疾病領(lǐng)域多以罕見病和心血管適應(yīng)癥為主。事實(shí)上，RNAi賽道的突破不止于此，以Alnylam和Arrowhead為代表的biotech龍頭還在開辟更大的天地。

在RNAi賽道崛起的故事里，Alnylam堪稱開山鼻祖般的存在，從上文各大MNC與它的頻繁合作也足見其重要性。一方面，Alnylam一手引領(lǐng)了卡脖子的遞送系統(tǒng)迭代，從脂質(zhì)納米顆粒（LNP）平臺(tái)到N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共軛偶聯(lián)，主要解決肝臟靶向遞送問題，再到下一代的C16偶聯(lián)技術(shù)，利用細(xì)胞膜的親脂性優(yōu)化中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、眼部和肺部等多個(gè)器官組織遞送。

另一方面，隨著技術(shù)的持續(xù)升級(jí)，Alnylam開始締造RNAi療法在重大疾病領(lǐng)域的臨床價(jià)值，比如深陷治療困境的阿爾茲海默病。ALN-APP誕生于C16技術(shù)平臺(tái)，是全球首個(gè)在人腦內(nèi)實(shí)現(xiàn)基因沉默的RNAi療法。該藥物由Alnylam與再生元合作開發(fā)，他們?yōu)锳LN-APP規(guī)劃了兩個(gè)治療方向，阿爾茨海默病和腦淀粉樣血管病變。

與大多數(shù)阿爾茨海默病新藥錨定β淀粉樣蛋白（Aβ）不同，ALN-APP把焦點(diǎn)放在產(chǎn)生Aβ的上游環(huán)節(jié)，通過降解淀粉樣前體蛋白（APP）的mRNA，減少APP蛋白和所有下游APP水解產(chǎn)物的生產(chǎn)，而Aβ恰好來源于APP的切割。

I期研究顯示，接受單劑量75mg ALN-APP治療的患者的腦脊液中可溶性APPα（sAPPα）和可溶性APPβ（sAPPβ）的含量持續(xù)迅速下降，最大降幅分別為84%和90%。給藥后6個(gè)月，與阿爾茨海默病相關(guān)的sAPPβ平均降幅超過 65%。

成立于1989年的Arrowhead經(jīng)過三十多年耕耘，搭建了多元化的RNAi產(chǎn)品管線，布局觸角從肝臟延展至肺、神經(jīng)和肌肉等治療領(lǐng)域，尤其是在肺部系統(tǒng)靶向遞送方面掌握了一定的話語(yǔ)權(quán)。

肺部遞送的主要障礙來源于粘液屏障和粘膜纖毛清除等特殊結(jié)構(gòu)，而Arrowhead給出的化解之道是開發(fā)出3-10納米大小、帶負(fù)電的可溶性RNAi顆粒，以穿透粘液層?；诖瞬呗?，Arrowhead在肺病領(lǐng)域精心雕琢了4款各具差異的候選藥物。

ARO-ENAC2在第一代ARO-ENaC的基礎(chǔ)上進(jìn)行升級(jí)，靶向上皮鈉通道α亞基（ENaCα），治療囊性纖維化。ARO-MUC5AC和ARO-RAGE分別靶向粘蛋白5AC（Muc5AC）和晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE），治療黏液阻塞性和炎癥性肺病。ARO-MMP7靶向基質(zhì)金屬蛋白酶7 (MMP7)，治療特發(fā)性肺纖維化。

ARO-RAGE已讀出I/II期研究的中期數(shù)據(jù)，初步驗(yàn)證了Arrowhead開發(fā)策略的可行性。單次吸入給藥一個(gè)月后，健康受試者的血清中可溶性RAGE（sRAGE）含量平均減少76%；兩次給藥后的血清sRAGE含量平均最大降幅為80%。44mg劑量?jī)纱谓o藥后，哮喘患者的血清sRAGE含量也顯示減少。

RNAi療法的競(jìng)技場(chǎng)甚至已經(jīng)擴(kuò)大到腫瘤領(lǐng)域，圣諾醫(yī)藥是投身該細(xì)分賽道的先驅(qū)者。立足于專有的多肽納米粒子（PNP）遞送平臺(tái)，核心候選藥物STP705應(yīng)運(yùn)而生，可對(duì)TGF-?1 和COX-2靶點(diǎn)進(jìn)行雙重抑制。目前，圣諾醫(yī)藥正在重點(diǎn)推進(jìn)STP705用于鱗狀細(xì)胞原位癌和基底細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)。

STP705在IIb期研究中初露鋒芒。具體結(jié)果顯示，接受STP705局部給藥后，78%的鱗狀細(xì)胞原位癌患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞完全組織學(xué)清除，達(dá)到了主要終點(diǎn)。30μg/ml、60μg/ml和90μg/ml三個(gè)劑量組腫瘤細(xì)胞完全組織學(xué)清除率分別為89%、75%和73%，而安慰劑組僅為58%。

結(jié)語(yǔ)

得益于多方的籌謀與布局，RNAi技術(shù)已在不同的疾病領(lǐng)域閃現(xiàn)曙光，這對(duì)填補(bǔ)罕見病的治療空白和革新常見病的治療模式都別具意義。相信在巨大的臨床價(jià)值驅(qū)動(dòng)下，RNAi賽道將創(chuàng)造屬于它的時(shí)代風(fēng)口，為布局者贏得更多的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。

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