本文作者：云也

患者 30 歲，產(chǎn)后 2 周突發(fā)冠狀動脈夾層，引起廣泛的不可逆性心臟損傷：情況危急，盡快進(jìn)行心臟移植才能保命。

然而，完成移植前評估后，醫(yī)生卻提出了一個驚人的方案：必須先把原本健康的肝換掉。

【資料圖】

明明壞的是心，為什么要把她的好肝換了？

急需移植心臟，但要先把好肝換了

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟研究所近期在國際心肺移植學(xué)會官方出版物《心肺移植雜志》，報告了這個歷史性的雙器官移植案例 [1,2]。

2022 年 12 月 7 日，安娜于產(chǎn)后 2 周突發(fā)冠狀動脈夾層，在其生產(chǎn)的醫(yī)療中心使用主動脈內(nèi)球囊反搏支持，輔以止痛藥和升壓藥，隨后轉(zhuǎn)至華盛頓醫(yī)學(xué)院心臟研究所。

孕期的激素水平和血壓變化，讓冠狀動脈更容易發(fā)生撕裂，如解剖愈合、無明顯心臟損傷時，患者甚至可以帶藥回家。但安娜很快發(fā)生了危及生命的心衰。

由于出現(xiàn)了尖下動脈瘤及 1.0 x 1.6cm 的附壁血栓，團(tuán)隊決定拔除球囊泵，采取左心房至股動脈旁路系統(tǒng)（TandemHeart），通過將含氧血液直接從左心房運(yùn)送至體循環(huán)，降低心臟前負(fù)荷和心臟做功，維持有效循環(huán)血容量和血壓，保證重要組織器官灌注和功能。

12 月 14 日，由于左心房流入套管與左心房緊鄰，心房壁穿孔風(fēng)險大，TandemHeart 又被替換為靜脈-動脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）系統(tǒng)。

兩種體外循環(huán)對比示意圖 圖源：文獻(xiàn) 3

在 ECMO 的支持下患者心肺負(fù)擔(dān)暫時減輕，有利于恢復(fù)體力、避免額外手術(shù)。為了解心臟恢復(fù)情況，半個月內(nèi)醫(yī)生多次間斷嘗試中斷 ECMO，但每次患者均出現(xiàn)血壓驟降，心臟移植成為唯一選擇。

2023 年 1 月 5 日，安娜被正式列入心臟移植名單。

每次移植都需檢測潛在受體的抗體，以衡量供體器官排斥的可能性。很不幸，抗體檢查顯示，安娜對移植器官發(fā)生排異的概率，幾近 100%！

抗體檢查結(jié)果 圖源：文獻(xiàn) 1

「孕產(chǎn)婦更有可能處于高敏狀態(tài)，因為懷孕期間會產(chǎn)生針對父系抗原的抗體?！箞F(tuán)隊的心衰疾病專家林欣（Shin Lin）介紹，「這些抗體不會攻擊胎兒，但會攻擊移植的器官，有時僅僅在幾分鐘內(nèi)就會發(fā)生嚴(yán)重排異?！?/p>

通常，因供體沒能到位或其他原因暫時無法移植的患者，會選擇在長期機(jī)械循環(huán)支持下等待時機(jī)。但安娜左室舒張功能不全，已不足以容納左心室輔助裝置（LVAD）。而且，植入 LVAD 或全人工心臟（TAH），很可能會加劇高敏狀態(tài)，無異于自絕后路。

更無奈的是，因為病情過于嚴(yán)重，脫敏治療已不適用：2021 年美、法、日三國合作的前瞻性單臂試驗提出的，高敏患者可在心臟移植前，預(yù)防性使用補(bǔ)體抑制劑依庫珠單抗（Eculizumab）的方案，納入的 16 例患者供體特異性抗體（DSA）的中位熒光強(qiáng)度（MFI）為 6250，而對于安娜，這一數(shù)值早已破萬 [4]。

至此，事情又回到原點——移植心臟才能救命，但直接移植幾乎注定會因嚴(yán)重排異而失敗。

在困境中，林欣向團(tuán)隊提出了一個大膽的想法：先給她換個肝。

「預(yù)防性」移植，換下的好肝怎么辦？

這并非科學(xué)狂想，而是來源于 2021 年 3 月《美國心臟病學(xué)會雜志（JACC）》梅奧診所發(fā)表的一項僅納入 7 名患者的觀察性隊列研究 [5,6]。

通常，心肝移植的標(biāo)準(zhǔn)程序是「先心后肝」，因為心、肝同時衰竭需要移植時，先解決心臟問題，可以避免循環(huán)系統(tǒng)受損。

需要心、肝雙器官移植的常見原因是先天性心臟病導(dǎo)致肝硬化性肝病?！敢驗橥瑫r存在心、肝臟問題，患者一般在雙器官移植前已有過多次手術(shù)和輸血?！拐撐淖髡?、梅奧心血管病專家 Sudhir S. Kushwaha 指出，這些患者常常面臨高敏狀態(tài)所致的「供體庫」極度縮小的問題。

根據(jù)器官移植經(jīng)驗，移植肝臟有所謂的「免疫特惠」現(xiàn)象，即接受肝移植的患者，通常有較低的排異率——高度血管化的肝臟，就好像一個海綿一樣，能夠吸收抗體。

既往還有聯(lián)合器官移植研究報告，在心臟移植進(jìn)行之前，原位存在先置供體肝臟，可以增強(qiáng)早期免疫學(xué)獲益，推測機(jī)制可能與同種異體移植物中，同種異體免疫介導(dǎo)的損傷減少有關(guān)。

于是在此基礎(chǔ)上，梅奧團(tuán)隊在這 7 例患者身上嘗試逆序心肝移植，即「先肝后心」。

逆序移植研究概況 圖源：文獻(xiàn) 5

7 名患者均有心、肝雙重移植需求，均有不同病因的心力衰竭，肝臟組織學(xué)評估證實，6 例伴肝硬化，1 例為非酒精性脂肪性肝炎。其中 1 名患者患有肝細(xì)胞癌 ，并最終死于其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

免疫相容性檢測提示：前瞻性流式細(xì)胞術(shù) B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞交叉配型 （ProFXM）均為陽性；平均計算組合反應(yīng)抗體（cPRA）為 75%；DSA MFI 均大于 4,000 的閾值。以上結(jié)果均提示他們有更高的排異風(fēng)險、配型難度極高需要漫長的等待時間。

在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)免疫抑制方案配合下，移植均獲成功，未出現(xiàn)心臟同種異體移植物的超急性排異反應(yīng)，術(shù)后沒有持續(xù)的移植功能障礙，回顧性交叉配型（B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞，ProFXM）全部變?yōu)殛幮?，DSA MFI 水平明顯降低（均 < 2000）。

在中位 4 年（25～68 個月）隨訪中，沒有患者出現(xiàn) > 1R 級以上的排異反應(yīng)。1 例因轉(zhuǎn)移性癌癥死亡，無明顯移植物功能障礙。團(tuán)隊認(rèn)為，肝后心臟移植（heart-after-liver transplant，HALT）這一創(chuàng)新術(shù)式，可以推廣到許多高敏患者中。

有梅奧團(tuán)隊研究在先，盡管數(shù)據(jù)池很小，而且與他們同時需要心、肝移植不同，安娜的肝臟是完好的，但林欣仍然認(rèn)為，HALT「是她生存的最佳機(jī)會」。

Kushwaha 曾在梅奧的 2021 年的報道中提出，他們也在探索需要心臟移植，但沒有肝硬化的患者的移植可能性，即患者并沒有肝臟移植的指征，而以「誘導(dǎo)免疫耐受」為唯一需求進(jìn)行肝臟移植。

「但根據(jù)移植的原則，如果患者不需要肝移植，醫(yī)生就不能為此讓一個供體肝臟脫離循環(huán)。」

梅奧團(tuán)隊曾設(shè)想了兩種可能的解決方案：

其一為節(jié)段移植。從供體中取出一段肝臟，供體肝臟將再生；手術(shù)分離受體肝臟為供體騰出空間，移植后供體即可提供安全移植心臟所需的抗體吸收作用。

另一種便是「多米諾移植」。取出高敏患者身上健康的肝臟，捐贈給另一名需要移植肝臟的患者，然后高敏患者再接受肝后心臟移植。

林欣計劃采用的，便是后者：HALT 變成 HALT-D，意為像多米諾骨牌一樣，安娜換下的健康肝臟，將同時移植到另一個需要該器官的患者身上。

團(tuán)隊心臟外科專家 Jay Pal 表示，同事們最初并不同意這樣的冒險，但林欣最終還是說服了大家：「我們擔(dān)心這是復(fù)雜患者未經(jīng)證實的治療方法。但是確實已經(jīng)沒有其他辦法，能讓這位年輕的母親脫離 ECMO 出院?！?/p>

6 個月后恢復(fù)良好，醫(yī)生：這不是終極方案

1 月 14 日，器官采購機(jī)構(gòu)通知救治團(tuán)隊，有已故捐贈者提供了兩個器官。

待移植的供體心臟

圖源：華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟研究所

基于 2021 年梅奧團(tuán)隊的研究成果，救治團(tuán)隊認(rèn)為此次的 HALT-D 方案為創(chuàng)新診療，而不是研究，在患方知情同意后隨即施行。

兩名肝臟外科專家首先取出安娜的肝臟，將其置于冰上，并進(jìn)行肝臟移植手術(shù)；兩位心臟外科專家隨后移植了供體心臟。而相鄰手術(shù)室里，另一場將安娜的肝臟移植給另一位患者的移植手術(shù)同步完成。

手術(shù)本身十分順利，重點在于術(shù)后的排異反應(yīng)，團(tuán)隊逐日監(jiān)測抗體，直到移植后 65 天，患者對供體器官的抗體才完全消失，cPRA 降為 82%。

減少的抗體僅針對供體 HLAs 和其他具有相關(guān)表位的抗原，表明肝臟在她的免疫譜中起主要作用。林欣表示：「這驗證了供肝會賦予供心免疫保護(hù)，不過目前只是觀察到的臨床現(xiàn)象，原因仍未找到?！?/strong>

移植前后抗體情況對比 圖源：文獻(xiàn) 1

美國心臟協(xié)會（AHA）8 月 15 日剛剛發(fā)表了雙器官移植專家聲明。1989～2021 年共計 449 例心肝聯(lián)合移植中，僅有 7 例為 HALT（即第二部分詳述的梅奧研究），成功利用了供體肝臟的免疫保護(hù)。

但該觀察性研究沒有對照組，其中 5 例患者還接受了依庫珠單抗的強(qiáng)化免疫抑制，聲明也并未基于此作出推薦。[7]

共識提出的心肝聯(lián)合移植規(guī)范 圖源：文獻(xiàn) 7

目前，評估是否進(jìn)行心肝聯(lián)合移植，通常關(guān)注晚期心衰患者的肝功能是否可能隨著心臟功能的優(yōu)化而逆轉(zhuǎn)，或者是否進(jìn)展到足以影響圍手術(shù)期風(fēng)險。所以「預(yù)防性」地移植肝臟，并無規(guī)則可依，在倫理上也存在爭議。

上下滑動查看相關(guān)倫理意見

器官采購和移植網(wǎng)絡(luò) / 聯(lián)合國系統(tǒng)倫理委員會（OPTN/UNOS Ethics Committee）曾發(fā)布《多器官移植的倫理意義》一文，對多器官移植（MOT）提出了倫理問題的解決意見 [8]。

盡管「救命」（即醫(yī)療緊急性）一詞是 MOT 器官分配倫理分析的關(guān)鍵，但如何定義「救命」一詞具有挑戰(zhàn)性——所有器官移植，都有潛力挽救受者生命。

OPTN 建議將心臟、肺和肝臟等「可以立即挽救生命的器官」，與腎臟等其他在移植時能夠「增強(qiáng)生命但可能在未來挽救生命的臟器」區(qū)分開來。

MOT 審查中的器官分類原則

根據(jù)效用原則，OPTN 應(yīng)通過「是否最大限度地提高了潛在器官接受者群體的利益」，來審查任何多器官分配政策，維度包括：

a）醫(yī)療效益（例如壽命、醫(yī)療緊急性）；

b）效益質(zhì)量（QALYs）；

c）避免無效移植。

根據(jù)公平原則，OPTN 審查維度包括：

a）機(jī)會平等；

b）政策影響；

c）「公平賽局論（fair innings）」，即優(yōu)先年齡較小的患者；

d） 瀕臨死亡或遵從「救援規(guī)則」；

e）先到先得。

肝臟與心臟均屬于「可以立即挽救生命的器官」。HALT 之所以需要創(chuàng)新為 HALT-D，將取下的健康肝臟移植給下一個患者，就是為了「還給」移植池一個健康的肝臟，盡最大可能避免對效用和公平原則的損害。

救治團(tuán)隊在論文中寫道：「病例證明將肝臟作為只需要心臟移植高敏患者的『免疫庫』，可以極大地擴(kuò)大供體庫、減少等待時間、挽救生命。HALT-D 方案中的多米諾移植，確保了謹(jǐn)慎管理器官的原則得到維護(hù)。」

6 個月后，恢復(fù)正常生活的安娜向救治團(tuán)隊表示感謝：「感謝醫(yī)生就如何挽救我的生命進(jìn)行的頭腦風(fēng)暴，感謝護(hù)理人員的照顧，以及每個在我不知道的地方為拯救我而努力的人?！?/p>

移植后 6 個月林欣為安娜聽診

圖源：華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟研究所

但即便成功令人欣喜，團(tuán)隊心衰專家 Daniel Fishbein 仍然認(rèn)為，用一個器官去抗排異，不應(yīng)是終極方案。

「我們遠(yuǎn)未了解移植免疫學(xué)的原理，從這樣的病人身上我們應(yīng)當(dāng)學(xué)到很多。我們需要探究現(xiàn)象背后的本質(zhì)，有朝一日，可以用藥物解決問題，而不是用一個個器官來重復(fù)這次的成功?！?/strong>

致謝：本文經(jīng) 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心外科主任 閆煬、北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科主治醫(yī)師 鮑明慧、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心外科住院醫(yī)師 李昊桐 專業(yè)審核

【注】

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心外科主任 閆煬 審核意見：

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的這一案例，主要有兩點突破：一是患者的肝臟是健康的，接受肝臟移植的目標(biāo)只是為了解決高敏狀態(tài)下對供心的排異；二是器官接受者自己的健康肝臟，被移植給了第二名患有晚期肝病的患者。

肝臟是免疫特惠器官，臨床肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生率及程度遠(yuǎn)較其他實質(zhì)臟器移植低，然而，迄今為止，尚沒有一種理論能夠完美地解釋肝免疫特惠現(xiàn)象。

移植免疫學(xué)家提出許多關(guān)于肝移植天然免疫耐受的機(jī)制和假說，如可溶性 MHC-Ⅰ 類抗原、肝內(nèi)大量血竇內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及豐富的免疫細(xì)胞群、供者微嵌合體形成、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞、同種反應(yīng)性 T 細(xì)胞在肝原位凋亡等。

因此，依靠肝臟移植降低和清除 DSA 受者抗體，達(dá)到減低后續(xù)心臟移植抗體介導(dǎo)排異反應(yīng)的作用具有一定風(fēng)險性，具體作用機(jī)制尚不十分清晰。

從倫理角度，將高敏患者肝臟移植給普通受者，仍存在一定術(shù)后抗體介導(dǎo)排異或是膽道并發(fā)癥的風(fēng)險、具有一定倫理學(xué)問題，且術(shù)前應(yīng)進(jìn)行抗體清除或吸附等預(yù)防治療措施，臨床推廣需謹(jǐn)慎實施。

綜上所述，本案例作為個例成功，為未來的這類患者的移植提供了新的思路，但應(yīng)進(jìn)一步完善免疫機(jī)制研究，才宜在臨床進(jìn)一步應(yīng)用。

文中安娜為化名

策劃：云也 | 監(jiān)制：gyouza、carollero