特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種快速、進行性和致命性的纖維化疾病。它的特征是呼吸困難和肺功能進行性惡化。據(jù)報道，F(xiàn)DA批準的兩種小分子九替達尼和吡非尼酮在臨床試驗中都顯示出通過減少用力肺活量(FVC)的下降來減緩疾病進展的跡象。然而，這兩種藥物都不能逆轉(zhuǎn)纖維化，也不能顯著提高總體存活率，唯一的另一種選擇是肺移植。

磷酸二酯酶4B抑制劑BI 1015550通過恢復(fù)用力肺活量顯示了有希望的結(jié)果，但還需要更多的數(shù)據(jù)，包括調(diào)查有關(guān)脈管炎的擔(dān)憂，以促進其批準?？紤]到與IPF相關(guān)的負擔(dān)增加，迫切需要新的治療發(fā)明。

圖片來源: https://doi.org/10.1038/s41419-023-05876-z

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近日，來自國立羊鳴交通大學(xué)的研究者們在Cell Death and Disease雜志上發(fā)表了題為“Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis”的文章，該研究確定SHP-1是治療IPF的可用藥靶點，并提示SHP-1激動劑可能被開發(fā)為既抑制炎癥又抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化的抗肺纖維化藥物。

特發(fā)性肺纖維化是一種進行性纖維性疾病，無法治愈，其特征是肺功能惡化。目前FDA批準的治療IPF的藥物可以延緩肺功能的下降，但既不能逆轉(zhuǎn)纖維化，也不能顯著提高總體存活率。SHP-1缺乏會導(dǎo)致肺泡巨噬細胞在肺內(nèi)過度聚集，從而導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。

在本研究中，研究者研究了應(yīng)用SHP-1激動劑是否能改善博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中的肺纖維化。組織學(xué)檢查和顯微計算機斷層掃描圖像顯示，SHP-1激動劑治療減輕了博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化。

在服用SHP-1激動劑的小鼠中，觀察到減少了肺泡出血、肺部炎癥和膠原沉積，以及增加了肺泡空間、肺活量和改善了總存活率。經(jīng)SHP-1激動劑處理后，小鼠肺泡灌洗液中巨噬細胞和外周血單核細胞的百分率也顯著降低，提示SHP-1激動劑可能通過靶向巨噬細胞和重塑免疫纖維生態(tài)位來減輕肺纖維化。

在人單核細胞來源的巨噬細胞中，SHP-1激動劑治療下調(diào)了CSF1R的表達，并使STAT3/NFκB信號失活，最終抑制了巨噬細胞的存活和擾亂了巨噬細胞的極化。依賴CSF1R信號決定其命運的IL4/IL13誘導(dǎo)的M2巨噬細胞的促纖維化標(biāo)志物(如MRC1、CD200R1、a n d FN1)的表達受到SHP-1激動劑處理的限制。

雖然M2衍生的培養(yǎng)液促進了成纖維細胞到肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)變標(biāo)志(如ACTA2和COL3A1)的表達，但SHP-1激動劑的應(yīng)用以劑量依賴的方式逆轉(zhuǎn)了這一轉(zhuǎn)變。我們的報告表明，SHP-1的藥理激活通過抑制巨噬細胞中的CSF1R信號，減少致病巨噬細胞，以及抑制成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化來改善肺纖維化。

小分子SHP-1激動劑SC-43通過靶向巨噬細胞發(fā)揮抗肺纖維化作用

圖片來源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37291088/

綜上所述，本研究通過使用SHP-1激動劑SC-43將SHP-1確定為治療IPF的可用藥靶點。巨噬細胞觸發(fā)IPF進展的關(guān)鍵作用也已確定，可能是通過分泌成纖維細胞調(diào)節(jié)介質(zhì)和抑制成纖維細胞-肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)變。

本研究為進一步開發(fā)抗IPF的SHP-1激動劑奠定了基礎(chǔ)。本研究的策略，通過以巨噬細胞為靶點治療肺纖維化，也可能適用于更廣泛的適應(yīng)癥，因為從IPF患者分離的巨噬細胞群體與從新冠肺炎患者分離的巨噬細胞群體之間有高度的相似性（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Shiao-Ya Hong et al. Targeting pathogenic macrophages by the application of SHP-1 agonists reduces inflammation and alleviates pulmonary fibrosis. Cell Death Dis. 2023 Jun 8;14(6):352. doi: 10.1038/s41419-023-05876-z.